El desarrollo en los últimos años de la biología molecular y la ingeniería de tejidos nos dieron herramientas que hoy pueden ser utilizadas para el mejoramiento de las cirugías en general y sobre todo en la cirugía plástica.
Los avances en los conocimientos de la función celular y obtención de las sustancias activas y/o células con determinada actividad, promovieron una aplicación sistemática para los procedimientos quirúrgicos.
Las sustancias activas que intervienen la reparación de los tejidos dañados se conocen con los nombres de factores de crecimiento (fundamentalmente los plaquetarios), citoquinas, quimioquinas y los similares de estos como interleuquinas, factor de necrosis tisular, etc.
Las células intervinientes son las plaquetas, monocitos, linfocitos (T helper), y como suplementarias los neutrófilos y los astrocitos.
Como células con gran potencial de reparación tisular se pueden usar las células madre toti o pluripotenciales obtenidas de la médula ósea (sistema hematopoyético) del propio paciente.
Se utilizaron las técnicas más sencillas y económicas pero de gran efecto local para realizar los ensayos correspondientes y evaluar la factibilidad de su generalización para todo tipo de proce-dimiento.
Utilizamos células con funciones conocidas y que modificaron el medio quirúrgico promoviendo la cicatrización e incluso la reparación de los tejidos dañados.

FACTORES DE CRECIMIENTO.
Los factores de crecimiento forman parte de los mecanismos que poseen las células para interelacionarse ( complejos que las unen ( ej desmosomas ) , moléculas de bajo peso molecular y proteinas, siendo las principales los factores de crecimiento )
Los factores de crecimiento tienen como misión la promoción del crecimiento celular y poseen otras acciones importantes: mantienen la sobrevivencia celular, inician la mitogenesis, estimulan la migración de las células, producen cambios en los fenotipos que influyen en la apoptosis. Todos los factores de crecimiento poseen receptores en las células , que permiten que transduzcan señales a su interior , estos son tirosino-quinasas o serina/treonina-quinasas.
Se hallan agrupados en varias familias :

Factor de crecimiento transformante - beta (TGF-b)
Factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
KGF Factor de crecimiento de la epidermis (EGF) y relacionados (TGF-a)
Factores de crecimiento similares a la insulina (IGF)
PDGF y factores relacionados.

Mecanismo de acción:
El PDGF (Factor de crecimiento procedente de las plaquetas), se aisló por vez primera de las plaquetas al observar que el suero (rico en productos de secreción plaquetarios) estimulaba el crecimiento en cultivo de fibroblastos, mientras que el plasma, que carece de plaquetas, no poseía esta propiedad.

Posee cuatro propiedades necesarias para el cierre de las heridas:
1.Quimiotactismo: Para los monocitos , neutrófilos y fibroblastos
2. Proliferación: de fibroblastos , células musculares lisas y células endoteliales de los capilares de las heridas
3. Inducción de la matriz provisional extracelular: Producción de acido hialurónico y fibronectina
4. Posteriormente el PDGF se ha hallado en una gran cantidad de tejidos: placenta, macrófagos, músculo liso de animales recién nacidos, sistema nervioso y endotelio.

Se halla formado por dos cadenas polipetídicas unidas por puentes disulfuro : A y B.
Estas se hallan codificadas por dos genes distintos , dando lugar a homo o heterodímeros : AA , BB y AB.
Todas estas formas se hallan en las plaquetas , siendo la más abundante la AB. Los receptores de los PDGF son tirosinoquinasas.
Existen dos tipos de receptores: a que se une indistintamente a las cadenas A y B y b que sólo se une a la cadena B. Cuando estos receptores se adhieren a sus respectivas cadenas se internalizan y desencadenan la señal mitogénica.

Antecedentes.

Experimentación animal.
Heridas
Aumenta la capacidad de cicatrización de heridas provocadas artificialmente en animales de experimentación, tanto en tejido sano como en tejido irradiado. Muchas de las actividades que se realizan se hacen a través de los macrófagos, provocando una ampliacion de su efecto, asi una simple aplicación tópica puede prolongar su efecto durante más de mes y medio
La aplicación del PDGF-BB aumenta de forma considerable el tejido de granulación, estimula la angiogénesis y epitelización y revierte el defecto presente en los tejidos isquémicos .

Hallazgos en humanos.
Hallazgos experimentales.
Las heridas que se cierran contienen fundamentalmente PDGF-AA en sus fibroblastos y células endoteliales, mientras que las úlceras que no curan carecen de PDGF.
Estudios clínicos.
Se han realizado en úlceras de decúbito y úlceras de enfermos diabéticos: Aplicación en úlceras de decúbito en parapléjicos jovenes. Este estudio publicado en 1992 observa una aceleración acusada de la cicatrización de las úlceras por decúbito al aplicar diariamente y durante 28 dias PDGF.
Aplicación en úlceras de decúbito en ancianos. En 1994 se observó una marcada reducción del tamaño de la úlcera en ancianos con úlcera por decubito a los que se les aplicó PDGF. Aplicación en úlceras de enfermos diabéticos. En 1995 se presentó el primer estudio realizado en enfermos diabéticos aplicando PDGF-BB dentro de una matriz de metilcelulosa, diariamente durante 20 semanas. El porcentaje de úlceras que se curaron se halló aumentado en el grupo tratado (48 % ) respecto al control (25 %). En conclusión tanto los estudios preclínicos como los humanos atribuyen un efecto biológico al PDGF usado como agente terapéutico en el tratamiento de las úlceras .

Factor de crecimiento transformante - b
El término de Factor de crecimiento transformante (TGF) , fue introducido para describir un grupo de polipetidos que producía el crecimiento de fibroblastos, sin que estos estuviesen anclados o sujetos al fondo de una caja de cultivo. Al inicio se aislaron dos nuevas moléculas: el TGF-a y el TGF - b ; el primero se observó mas tarde que se relacionaba con la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF).
El TGF-beta constituía el miembro original de una superfamilia de moléculas, la cual consta en la actualidad de cinco isoformas y otras moléculas relacionadas ( inhibinas/activinas , proteinas morfogenéticas del hueso , etc.. ).
El TGF-b1 fue purificado al inicio de las plaquetas, el TGF-b 2 fue purificado del hueso mientras que el TGF-b 3 ha sido clonado a partir del ovario.

Posee las siguientes propiedades:
1. Quimiotáctico para los macrófagos
2. Inductor de procolágeno tipo I: el más potente conocido.
3. Inductor de fibronectina.
4. Inhibidor de las metaloproteasas.
5. Efecto antiproliferativo de las células epiteliales.

Todo lo anterior conduce a un fenotipo fibrótico, no siendo de extrañar que este factor de crecimiento se halla invocado en la patogénesis de la cirrosis , fibrosis pulmonar y glomerulosclerosis .

Estudios experimentales del mecanismo de acción
Se ha demostrado que actua sobre el cierre de las heridas de forma independiente de los macrófagos y a la vez inhibe el crecimiento de ciertos tipos celulares en modelos animales.
El factor de crecimiento transformante beta 3 reduce la formación de cicatriz, asi como la administración de anticuerpos frente el factor transformante beta 1.
Fue el primer factor de crecimiento cuyo uso demostró ser eficaz en la aceleración del cierre de las heridas producidas por incisión. Tanto en heridas incisionales posteriormente artificialmente alteradas o sin ninguna alteración .
Se ha demostrado que acelera el cierre de las heridas producidas por excision . Su administración sistémica, antes de la producción de heridas acelera la reparacion de esta, indicando que podria actuar como una hormona endocrina, además de poseer actividades paracrinas y auto- crinas.

Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF)
Consiste de 9 polipeptidos homólogos y cuatro receptores distintos, produciendo una única especificidad para cada FGF.
FGF- básico (FGF - 2)
Constituye el prototipo de los factores angiogénicos. Estimula el crecimiento de las células musculares lisas y el endotelio e induce la proliferación de células epiteliales y fibroblastos .Se halla unido a la matriz extracelular, pero se desconoce como se segrega. Se cree que se liberaria al romperse las células. Produce una marcada respuesta angiogénica, aumentando el tejido de granulación , provocando una gran vascularización, una matriz extracelular que contiene glicosaminoglicanos, una disminución del colágeno y un aumento de la epitelización. Pero este efecto solo tiene lugar en heridas bien vascularizadas, perdiendose en casos de isquémia. Se le devuelve su efecto inicial si se aumenta la presión de oxigeno. En cambio el FGF Kaposi (FGF 4), es capaz de actuar como el FGF básico, en condiciones de escaso contenido en oxígeno.

Ensayos clínicos en humanos
1.- Aplicación en ulceras en piernas de etiologia diversa
Se ha utilizado el FGF-básico en un ensayo clínico que abarca mas de 200 úlceras en piernas de diversas etiologias con resultados negativos.

2.- Ensayo clínico en fase I en úlceras de parapléjicos.
El porcentaje de curación entre los que recibieron el FGF-básico se halló aumentado, aun a diferentes dosis. El número de enfermos tratados fue pequeño .
3.- Utilización del FGF acido
Se halla bajo ensayo clínico el uso del FGF acido en enfermos diabéticos y con úlceras por éstasis venoso

Factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF o FGF - 7)
Constituye un miembro de la familia de los FGF que se une a un receptor específico que solo se halla en las células epiteliales. Se sintetiza por los fibroblastos y actua de forma paracrina en las células epiteliales de la piel y el intestino. Estimula todos los elementos epiteliales de la piel (foli- culos pilosos, glándulas sebáceas y sudoríparas ). El KGF estimularía los elementos de los anexos que permanecen en la herida de forma que repoblen la superficie con queratinocitos. Se ha utilizado en quemaduras pero parece que su efecto no presenta un beneficio clínico.

Factores de crecimiento semejantes a la insulina
Existen dos miembros de esta familia, también denominadas somatomedinas: IGF-I e IGF-II.
El IGF-I posee un efecto endocrino al ser el mediador de la acción de la hormona de crecimiento. Pero también se sintetiza localmente y es un producto que se halla en el fluido de las úlceras. Asi las proteinas que se unen a las somatomedinas poseen una capacidad moduladora.